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"Leer te condena a muchas cosas terribles, sobre todo a la lucidez; te acerca más a las cosas en su esencia, que a menudo es desagradable, pero también te da los mecanismos analgésicos y compensatorios para enfrentarte a ellas"

Arturo Pérez reverte





viernes, 2 de octubre de 2009

Hay otros mundos...

Hay otros mundos
pero están en éste

Paul Elouard


La imagen que ofrece la zona genital de un embrión antes del desarrollo de los genitales externos puede recordar a una vulva femenina. De ese hecho casual derivó toda una corriente filosófica que aseguraba que, en los primeros estadios embrionales, todos los seres humanos son hembras. Esa teoría, de corte feminista, deja de lado absolutamente cualquier estudio histológico o endocrino, basándose exclusivamente en la apariencia.

La doctora Sherfey, divulgadora de esta teoría, asegura que "si antes de ocurrir la diferenciación se quitaran las gónadas fetales, el embrión se desarrollaría hasta ser una hembra normal, sólo carente de ovarios y de útero, fuera cual fuere su sexo genético"
(¿Normal??? ¿ahora es normal nacer sin ovarios ni útero??)

Esta brillante teoría fue apoyada por el inolvidable doctor Botella (inolvidable, sí, para todos aquellos que nos decidimos alguna vez por estudiar embriología y ontogénesis, sobre todo por su famoso "condón perforado" o "coitus perforatum" para dejar siempre abierta la posibilidad de un embarazo, si es deseo de Dios, y no cometer pecado mortal al utilizar preservativos) que decía cosas como "si castras a un macho se transforma en una hembra, mientras que la castración de una hembra, deja el sexo invariable" (toma...)

No sé, pero creo que en todas estas cuestiones los únicos que pueden decir algo sensato son los que se dejan las pestañas haciendo estudios anatómicos intensos y aquellos que pasan la vida entre reacciones enzimáticas, células y hormonas, aunque su motivación sea el dinero.


Y, claro, sus conclusiones no coinciden ni con la doctora Sherfey ni con el doctor Botella.

Bajo mi punto de vista, claro, y bajo el punto de vista de los embriólogos actuales:


El sexo del embrión queda determinado en el momento de la fecundación según que el espermatozoide contenga un cromosoma X o un cromosoma Y. Sin embargo, transcurren varias semanas durante la embriogénesis humana sin que existan diferencias evidentes -aún al microscopio electrónico- entre un feto de sexo femenino y uno de sexo masculino. A partir de la expresión del gen SRY en los fetos XY, las futuras gónadas inician una serie de eventos caracterizados por expresión de proteínas, que determinan cambios citológicos, histológicos y funcionales característicos de los testículos. Este evento relativamente temprano en el desarrollo del sexo se denomina determinación sexual, dada su importancia determinante en el resto de los eventos que se suceden luego. Los testículos secretan dos hormonas, hormona ani-Mülleriana y testosterona, cuya acción provoca la masculinización de los esbozos de los órganos genitales internos y externos, que no mostraban hasta entonces diferencias entre los sexos. El proceso de diferenciación de los genitales se denomina diferenciación sexual fetal. Poco se conoce hasta hoy sobre los mecanismos que inducen a las gónadas a tomar el camino ovárico en el feto XX. Es sabido desde hace tiempo, en cambio, que la falta de las hormonas testiculares resulta en la feminización de los genitales internos y externos, independientemente de la existencia o ausencia de ovarios. El conocimiento de los mecanismos moleculares, celulares y endocrinos involucrados en el desarrollo sexual fetal permiten comprender mejor la patología resultante de sus respectivas alteraciones que generan cuadros clínicos conocidos como ambigüedades sexuales.

El proceso de diferenciación de los órganos genitales en sentido masculino o femenino durante la vida embrionaria y fetal involucra una cadena de eventos moleculares, hormonales y no hormonales que se inician en el momento mismo de la formación del huevo o cigoto y se prolongan hasta etapas avanzadas de la vida intrauterina. Veremos aquí la evolución morfológica de los esbozos gonadales y genitales en embriones y fetos de ambos sexos, así como los mecanismos hormonales y no hormonales que explican dicha evolución.

PERÍODO INDIFERENCIADO DEL DESARROLLO SEXUAL

Si bien el sexo del embrión queda determinado en el momento de la unión del óvulo materno con el espermatozoide paterno, existe un período de aproximadamente 5 semanas en el humano (o sea hasta 7 semanas después de la fecha de última menstruación de la madre), y de alrededor de 11 días en el ratón, durante el cual es imposible distinguir un individuo de sexo masculino de uno de sexo femenino por sus características anatómicas o histológicas. Esta etapa del desarrollo en la cual, aún bajo el examen con un microscopio electrónico, no hay diferencias entre individuos de uno y otro sexo se denomina período indiferenciado del desarrollo sexual.

Los aparatos urinario y genital se desarrollan a partir de los gononefrotomos, estructuras pares que se forman en el mesodermo intermedio, a ambos lados de la línea media. El origen común de ambos aparatos explica la existencia de alteraciones que comprometen en algunos casos tanto al desarrollo sexual como al del sistema urinario. Del gononefrotomo, sólo el mesonefros interviene en el desarrollo de estructuras del sistema genital. El mesodermo, recubierto por el epitelio celómico, hace protrusión en la cavidad celómica del embrión formando las crestas urogenitales, que ulteriormente se dividen en crestas gonadales, medialmente, y crestas urinarias, lateralmente. Durante el período indiferenciado, las crestas gonadales de ambos sexos están constituidas por células mesenquimáticas, revestidas por epitelio celómico. Estos esbozos de las futuras gónadas son bipotenciales, es decir que podrán evolucionar hacia testículos o hacia ovarios según la constitución genética del individuo, dando origen a los componentes somáticos de las gónadas. Las células germinales se originan en tejidos extraembrionarios, en el saco vitelino, migrando entre la 5ª y 6ª semanas hacia las crestas gonadales.

En el mesonefros, existe además una estructura tubular que corre en sentido longitudinal al eje mayor del gononefrotomo: el conducto mesonéfrico de Wolff. Una invaginación del epitelio celómico sobre el borde lateral de cada cresta gonadal da origen al conducto paramesonéfrico de Müller, que queda incluido en el mesodermo mesonéfrico. Estos dos pares de conductos constituyen los esbozos de los genitales internos (Fig. 1); a diferencia de los esbozos gonadales, los conductos de Wolff y de Müller son unipo-tenciales, como veremos más adelante.


Figura 1. Esbozos gonadales y de los genitales internos de un embrión en el período indiferenciado del desarrollo sexual. Las gónadas no muestran particularidades de uno u otro sexo. En ambos sexos, se observa la coexistencia de los conductos de Müller y de Wolff.


Los órganos genitales externos se originan a partir de derivados de la cloaca y la membrana cloacal. El tabique uro-rectal divide a la cloaca en dos compartimientos: el seno urogenital, ventralmente, y el recto, dorsalmente. La membrana cloacal queda entonces dividida en membrana urogenital, por delante, y membrana anal, por detrás. El seno urogenital interviene en la formación de la vejiga y de la uretra, de la vagina y de la próstata. La membrana urogenital evoluciona formando los pliegues urogenitales, bordeados externamente por los repliegues labioescrotales; en el extremo anterior de los mismos se forma una estructura medial impar: el tubérculo (Fig. 2). Los esbozos de los genitales externos son bipotenciales; su evolución en sentido masculino o femenino depende respectivamente de la presencia o ausencia de hormonas testiculares.




Fig. 2.
A. Embrión en el período indiferenciado del desarrollo
de los genitales externos.
B. Esquema de la diferenciación de los genitales externos en el sexo masculino.
C. En el sexo femenino


DIFERENCIACIÓN SEXUAL DE LOS ESBOZOS DE LAS GÓNADAS Y DE LOS GENITALES

A fines de la 7ª semana del desarrollo (considerada a partir de la fecha de última menstruación), en el individuo XY las crestas gonadales se diferencian formando los testículos fetales. Es posible observar la formación de cordones testiculares, futuros tubos seminíferos, formados por una población de células somáticas, las células de Sertoli, y una población de células germinales, origen de las futuras gametas. Algunos días más tarde comienzan a diferenciarse en el intersticio entre los cordones seminíferos las células de Leydig. La población de células germinales está formada por los gonocitos, que se multiplican y se diferencian a espermatogonias; éstas también de dividen por mitosis, pero no entran en meiosis hasta la pubertad.

Las gónadas de los fetos XX permanecen con un aspecto indiferenciado más tiempo. Las células germinales primitivas dan origen a las ovogonias, que proliferan por mitosis hasta el 4to mes. Algunas ovogonias situadas profundamente en el ovario fetal ingresan en meiosis a partir de la 13ª. semana, formando los ovocitos primarios, que se rodean de las células somáticas del ovario, las células foliculares, que darán origen a las células de la granulosa. Los ovocitos, rodeados de una capa de células foliculares planas, conforman los folículos primordiales; las células foliculares se hacen cúbicas y aumentan en número, conformando los folículos primarios. La meiosis avanza hasta el estado de diplotene, en el que se detiene poco antes del nacimiento, reiniciándose a la pubertad con cada ciclo ovárico.

Bajo la acción de los andrógenos testiculares, los conductos mesonéfricos de Wolff dan origen en el feto masculino a los epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales. En el sexo femenino, ante la ausencia de hormona anti-Mülleriana (AMH), los conductos paramesonéfricos de Müller forman las tubas uterinas, el útero y el tercio superior de la vagina. Los conductos de Wolff degeneran en el feto XX por falta de andrógenos, en tanto que los conductos de Müller regresan en el feto XY por acción de la AMH (Fig. 3). La próstata se forma a partir del seno urogenital: el mesénquima induce la formación de conductos epiteliales originados en el endodermo del seno urogenital, y éstos últimos inducen la diferenciación de músculo liso a partir del tejido mesenquimático.


Fig. 3. Regulación hormonal de la diferenciación sexual fetal. El testículo fetal posee dos poblaciones celulares con función endocrina: las células de Leydig y las células de Sertoli. Las células de Leydig producen testosterona, que viriliza los conductos de Wolff al unirse a su receptor nuclear ; también masculiniza el seno urogenital y los genitales externos, luego de ser transformada por la 5_-reductasa en dihidrotestosterona (DHT), que se une al mismo receptor, pero con más afinidad. Por su parte, las células de Sertoli secretan hormona anti-Mülleriana (AMH) que provoca la regresión de los conductos de Müller, esbozos del útero, tubas uterinas y porción superior de la vagina, al unirse a su receptor de membrana.

Al igual que los genitales internos, los genitales externos dependen de la acción hormonal. Los esbozos indiferenciados evolucionan en sentido masculino bajo la acción de la dihidrotestosterona (DHT), andrógeno potente derivado de la acción de la enzima 5 a-reductasa sobre la testosterona. Así, el tubérculo genital origina el pene, en tanto que los repliegues labioescrotales se agrandan y se fusionan en sentido póstero-anterior para formar las bolsas escrotales (Fig. 2). En el feto femenino, la falta de andrógenos permite que el tubérculo genital origine el clítoris, que los pliegues urogenitales formen los labios menores y que los repliegues labioescrotales permanezcan separados formando los labios mayores (Fig. 2).

DETERMINACIÓN SEXUAL: MECANISMOS MOLECULARES DEL DESARROLLO TESTICULAR

Como es conocido, el sexo del embrión queda determinado en el momento de la unión del óvulo (que aporta un cromosoma X) con el espermatozoide (que puede aportar un cromosoma X o un Y). Desde hace varias décadas se sabe que es la presencia de un cromosoma Y el factor determinante en el desarrollo sexual de la gónada fetal, sin que el número de cromosomas X tenga trascendencia alguna (Grumbach & Conte, 1998). El producto del gen SRY (Sex-determining Region Y-chromosome), presente en el brazo corto del cromosoma Y, induce una proliferación del epitelio celómico de las crestas gonadales en los fetos de sexo masculino (Schmahl et al., 2000) y de la migración de células mesonéfricas hacia la cresta gonadal (Capel, 2000) (Fig. 4). Entre dichas células mesonéfricas, se encuentran los precursores de células de Leydig, de vasos sanguíneos y de otros elementos del tejido intersticial del testículo, así como de las células mioideas peritubulares. La presencia de éstas últimas parece ser determinante para que las futuras células de Sertoli, provenientes al menos en parte del epitelio celómico, se organicen junto con las células germinales provenientes del saco vitelino, formando estructuras cordonales (Fig. 6). La interacción entre las células mesonéfricas y las células del epitelio celómico provocaría la diferenciación de las últimas hacia células de Sertoli (Capel, 2000), las cuales comenzarían a mostrar un patrón de expresión específico, caracterizado por un aumento de SOX9 (otra proteína de la familia de SRY) y de AMH, conjuntamente con una disminución de DAX1 (Swain & Lovell-Badge, 1999).

Fig. 4. Desarrollo temprano de las gónadas en el embrión de ratón XY. En el embrión de 8 somitas (período indiferenciado del desarrollo sexual), la cresta gonadal está formada por mesodermo mesonéfrico recubierto por epitelio celómico. En el día 11 de vida embrionaria (15 somitas), la expresión de SRY en el epitelio celómico se acompaña de una proliferación celular. Células del epitelio celómico, que luego darán origen a células de Sertoli, producen señales (flechas enteras) que provocan la migración de células del mesonefros hacia el epitelio celómico engrosado, originando células de Leydig, vasos sanguíneos y células mioides peritubulares (flechas punteadas). La interacción entre las células mioides y las células del epitelio celómico, juntamente con las células germinales que migran desde el saco vitelino, induce la formación de los cordones seminíferos: se diferencian así las células de Sertoli, que comienzan a producir proteínas específicas, como SOX9 y AMH. (Reproducido con permiso de : CAPEL, B. The battle of the sexes. Mech. Dev. 92:89-103, 2000).

Si bien no se conocen con precisión los mecanismos moleculares por los cuales actúa SRY, existen evidencias experimentales que SRY y DAX1, cuyo gen se encuentra en el cromosoma X, interactúan en períodos tempranos del desarrollo de las crestas gonadales (Swain et al., 1998). En el individuo XY, existe un solo alelo del gen SRY y un solo alelo del gen DAX1: se entiende entonces que hay una sola "dosis" de proteína SRY y una "dosis" de proteína DAX1. En esas condiciones, SRY parece ser predominante y permitir la diferenciación testicular con la consiguiente expresión de genes típicamente testiculares, como SOX9 y AMH (Fig. 5) (McElreavy et al. 1993; Swain et al., 1998). En ciertas condiciones anormales, la existencia de 2 dosis activas de DAX1 parece ser responsable de niveles elevados de DAX1 que impedirían el desarrollo testicular (Swain et al., 1998; Goodfellow & Camerino, 1999). No sólo los niveles de SRY, sino también su cronología de su expresión es importante: un retraso en la expresión de SRY permitiría una acción anti-testicular de DAX1, resultando en la formación de ovotestes o de gónadas disgenéticas (Nagamine et al., 1999). SRY no es el único gen responsable del desarrollo testicular: otros genes autosómicos también están involucrados en el normal desarrollo de la gónada masculina, aunque sus funciones deben aún ser develadas Katoh-Fukui et al., 1998; Raymond et al., 1999; De Grandi et al. 2000; Grimmond et al. 2000).


Fig. 5. Hipótesis sobre los mecanismos moleculares involucrados en la determinación testicular (ver McELREAVEY, K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3368-72, 1993 ; y GOODFELLOW, P.N. & CAMERINO, G. Cell. Mol. Life. Sci. 55:857-63, 1999). 1. En el feto XX normal y en el feto XY con una mutación o deleción de SRY, los factores anti-testiculares (quizás DAX1) inhiben el desarrollo testicular. 2. En el feto XY normal, SRY contrarresta la acción de los factores anti-testiculares, permitiendo que las gónadas se desarrollen en sentido testicular y expresen genes como SOX9 y AMH, específicos de la gónada masculina. 3. En fetos XY con una doble dosis de DAX1, una sola dosis de SRY no puede contrarrestar el efecto antitesticular de dos dosis de DAX1. 4. En el feto XX con una alteración en los genes antitesticulares, las gónadas se desarrollan en sentido testicular aún en ausencia de SRY : sería el caso de los varones XX sin SRY, aunque esta hipótesis necesita ser confirmada.

En individuos XX, la ausencia de SRY resulta en un aumento de los niveles de DAX1 en la gónada, que se diferencia en sentido ovárico. Sin embargo, DAX1 no parece esencial para el desarrollo del ovario: ratones XX con una invalidación o "knock-out" de DAX1 presentan ovarios (Yu et al., 1998). Lamentablemente, es muy poco lo que se conoce en cuanto a los mecanismos involucrados en el desarrollo ovárico, lo cual ha llevado a decir clásicamente que la sola ausencia de SRY resulta en el desarrollo del ovario. Si bien la ausencia de SRY es imperativa `para que ocurra el desarrollo ovárico, parece lógico imaginar que deba existir además una correcta expresión de genes "pro-ováricos", hasta hoy desconocidos. Uno de los pocos puntos bien definidos es que, contrariamente a lo que ocurre en el testículo, la presencia de células germinales es esencial para el mantenimiento y desarrollo de la gónada femenina; por consiguiente las moléculas involucradas en la proliferación, el mantenimiento y la apoptosis de ovogonias y ovocitos durante la vida fetal están involucradas -indirectamente- en el desarrollo del ovario (Packer et al., 1994; McLaren 1994; Parr & McMahon 1998; Vainio et al., 1999).

DIFERENCIACIÓN SEXUAL: LA IMPORTANCIA DE LAS HORMONAS TESTICULARES

La diferenciación de los esbozos de los órganos genitales internos y externos en sentido masculino o femenino depende de la presencia o ausencia de las hormonas testiculares. La importancia determinante que adquiere entonces el testículo en el resto de la diferenciación sexual fetal ha llevado al nacimiento de la expresión "determinación sexual" para describir a la diferenciación gonadal a partir de las crestas gonadales, usándose la expresión "diferenciación sexual" para describir principalmente a la evolución que siguen los órganos genitales (Goodfellow & Lovell-Badge 1993).

Inmediatamente después de formarse los cordones testiculares, las células de Sertoli fetales secretan hormona anti-Mülleriana (AMH), también conocida como sustancia inhibidora mülleriana (MIS). La AMH es una glicoproteína que se une a un receptor de membrana presente en las células mesenquimáticas que rodean al epitelio de los conductos de Müller (Josso et al., 1997), induciendo apoptosis y transformación epitelio-mesenquimatosa con la consiguiente regresión de los conductos de Müller (Allard et al., 2000). En el sexo femenino, ante la falta de AMH, los conductos de Müller dan origen a las tubas, el útero y el tercio superior de la vagina (Fig. 3). La ventana de acción de la AMH es muy corta: la secreción testicular de AMH comienza a fines de la 7ª. semana, y los conductos de Müller se hacen refractarios a su acción luego de la 10ª. semana, de lo cual se desprende la importancia del patrón temporal de expresión de la AMH.

A partir de la 8ª. semana, las células de Leydig producen andrógenos, responsables de la estabilización de los conductos de Wolff y de su diferenciación en epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales, así como de la masculinización del seno urogenital y de los genitales externos (Figura 3). Los andrógenos son hormonas esteroideas sintetizadas a partir del colesterol a través de una larga cadena de reacciones enzimáticas (Forest, 1994). La diferenciación de las células de Leydig, su proliferación y su actividad esteroidogénica dependen del estímulo gonadotrófico proporcionado por la gonadotrofina coriónica humana (hCG) en los primeros seis meses de vida intrauterina y de la hormona luteinizante (LH) hipofisaria en el último trimestre. Tanto la hCG como la LH se unen a un mismo receptor de membrana presente en las células de Leydig, responsable de transducir la señal (Fig. 6).


Fig. 6. Desde su formación, el trofoblasto secreta gonadotrofina coriónica humana (hCG), formada por dos subunidades: la subunidad beta es idéntica a la de la hormona luteinizante (LH) hipofisaria; la subunidad alfa es apenas diferente. La hCG se une al receptor de LH/hCG presente en las células del intersticio testicular a partir de la 8a. semana, induciendo su diferenciación en células de Leydig, su proliferación y su producción de hormonas esteroides (andrógenos). El sistema hipotálamo-hipofisario se desarrolla algunas semanas más tarde. La importancia de la LH crece en el último trimestre de la vida intraauterina, cuando la producción de hCG placentaria cesa progresivamente.

Los conductos de Wolff expresan el receptor de los andrógenos, receptor nuclear con actividad de factor transcripcional. Al unirse la testosterona a su receptor, se induce la diferenciación del gonaducto en sentido masculino. En el seno urogenital y los esbozos de los genitales externos, la testosterona es transformada en dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5a-reductasa (Fig. 3). La DHT tiene una afinidad 20 veces mayor que la testosterona por el receptor de andrógenos, por lo cual su efecto masculinizante es mucho más potente. En el sexo femenino, la falta de andrógenos resulta en una regresión de los conductos de Wolff y en una feminización de los genitales externos (Figura 5). Sin embargo, un exceso anormal de andrógenos durante la vida fetal puede provocar una virilización de fetos XX, tal como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita, la causa más frecuente de anomalías del desarrollo sexual fetal (Grumbach & Conte, 1998). La acción estrogénica no juega ningún rol en la morfogénesis temprana de los genitales en el sexo femenino, tal como lo demuestran mutaciones en los receptores de estrógenos (Couse & Korach, 1999). En cambio, los estrógenos son indispensables hormonas tróficas en el desarrollo del útero durante la pubertad.

CONCLUSIONES

La determinación y diferenciación sexual implica una cadena de eventos que involucra a factores cuyos genes se localizan en autosomas o en cromosomas sexuales. Algunos de ellos intervienen en períodos de la embriogénesis temprana, sin que exista una diferencia entre los sexos, mientras que otros -a partir de la expresión de SRY- muestran un claro dimorfismo sexual (Fig. 7). Si la gónada resultante es un testículo, las hormonas por él producidas inducirán una masculinización de los genitales internos y externos. En cambio, si se forma un ovario o ninguna gónada -como puede ocurrir en casos patológicos-, los genitales internos y externos se desarrollarán en sentido femenino. La sola producción de las hormonas masculinas testosterona y AMH no es suficiente para la masculinización: es necesario además que los órganos blanco expresen sus receptores para producir la respuesta biológica adecuada. No debe olvidarse además que el patrón temporal de expresión de genes y secreción de hormonas es determinante en el resultado de la diferenciación sexual. También, un exceso de hormonas masculinas puede provocar la virilización de un feto XX. Finalmente, cualquier alteración en la cadena de eventos de la determinación y diferenciación sexual provocará un cuadro de ambigüedad sexual, cuya explicación deberá razonarse a partir del conocimiento de los posibles mecanismos normales afectados.

Como queda claro en este texto, si existe una hormona producida por el cromosoma Y, el embrión se masculiniza, y si no existe dicha hormona pero existe gran cantidad de otra, producida por los dos cromosomas X, el embrión se feminiza.
En el caso de que dichas hormonas sean deficitarias, el septum perianal se cierra dando lugar a un individuo asexuado, que como se observa en las imágenes, no tiene vulva, sino una abertura que se corresponde al pliegue genital del embrión.

De todos modos y para aquellos a los que les interese (a mí me apasiona) dejo un reportaje creado por National Geographic sobre el desarrollo del embrión y del feto desde su concepción hasta el parto. No aclara nada sobre el sexo de nadie, pero es mágico.
Al ser muy largo, youtube no lo acepta bien, así que lo dejo en capítulos :D























© Moony